Leczenie

Wybór sposobu leczenia raka nerki zależy od wielu czynników, a do najważniejszych należą stopień zaawansowania nowotworu i stan ogólny chorego. W sytuacji nowotworu ograniczonego do nerki zalecane jest zastosowanie leczenie operacyjnego, gdyż ten sposób postępowania pozwala na uzyskanie najlepszej skuteczności wyleczenia. Najczęściej stosowana jest technika chirurgii klasycznej lub laparoskopowej, a także wykonywane są zabiegi technikami małoinwazyjnymi.

Leczenie operacyjne

W stopniu zaawansowania guza ograniczonego do nerki (nie występują przerzuty odległe) najczęściej stosowaną formą leczenia jest postępowanie chirurgiczne. Polega ono na usunięciu samego guza nerki (częściowa resekcja nerki – ang.: NSS – nephron sparing surgery) lub całej nerki wraz z guzem (nefrektomia radykalna).

Na czym polega nefrektomia radykalna?

Nefrektomia radykalna polega na usunięciu całej nerki wraz z otaczająca torebką tłuszczową. Obecnie w wybranych sytuacjach (gdy rozległy guz znajduje się w górnym biegunie nerki lub nacieka na nadnercze) wykonuje się adrenalektomie (usunięcie nadnercza). Obecnie nie ma wskazań leczniczych do usunięcia węzłów chłonnych, procedura ta powinna być rozważana u wybranych chorych (ocena stopnia zaawansowania nowotworu). Zabieg operacyjny przeprowadzany jest w znieczuleniu ogólnym, poprzez otwarcie jamy brzusznej (dostęp przez laparatomię) lub przez otwarcie przestrzeni zaotrzewnowej (dostęp przez lumbotomię). Po wypreparowaniu nerki, przecina się naczynia nerkowe, po ich wcześniejszym podwiązaniu. Taki sposób leczenia zalecany jest u chorych z guzami o średnicy > 4cm, lub takiego ich położenia, które uniemożliwia przeprowadzenie zabiegu nerko – oszczędzającego.

Na czym polega nefrektomia częściowa?

W sytuacjach gdy guz nerki ma średnicę < 4cm (w ostatnim czasie granicą tą u wybranych chorych jest 7cm) lub gdy położenie guza w nerce umożliwia rozważenie zabiegu nerko – oszczędzającego, zalecane jest wykonanie częściowej resekcji nerki czyli usunięcie guza nerki z pozostawieniem części zdrowej nerki. Postępowania takie ma taką samą skuteczność onkologiczną jak nefrektomia radykalna, a dzięki zaoszczędzeniu zdrowego miąższu nerki zapobiega przed występowaniem w przyszłości przewlekłej niewydolności nerek i powikłań związanych z tą chorobą. Wskazaniami bezwzględnymi do wykonania NSS jest jedyna czynna nerka (czynnościowo lub anatomicznie). Istotną rolę w podjęciu decyzji o NSS odgrywa położenie guza (guz położony obwodowo, wystający poza obrys nerki) oraz doświadczenie operatora.

Na czym polega nefrektomia paliatywna?

W sytuacji uogólnionej choroby nowotworowej usuniecie nerki (nefrektomia paliatywna, nefrektomia cytoredukcyjna) może być wykonywana w przypadku silnych dolegliwości bólowych lub krwawienia, a także jako element leczenia skojarzonego.

Na czym polegają zabiegi małoinwazyjne?

Zabiegi małoinwazyjne stosowane są u chorych z guzami o małej średnicy, w sytuacjach, w których trudno przeprowadzić leczenie operacyjne (np. chory obciążony internistycznie, nowotwór wieloogniskowy, brak zgody chorego na leczenie operacyjne). Wśród zabiegów małoinwazyjnych można wyróżnić:

• termoablacja (technika polegająca na niszczeniu tkanki nowotworowej poprzez wytworzenie wysokiej temperatury)
• krioablacja (technika polegająca na wprowadzeniu płynu chłodzącego do guza powodującego zamrożenie komórek guza)

Operacyjne leczenie nowotworu nerki jest jedyną skuteczną metodą terapeutyczną raka nerki ograniczonego do narządu (nie występują przerzuty). Wśród czynników rokowniczych wyróżnia się stopień zaawansowania nowotworu, rozpoznanie histopatologiczne (typ raka, stopień złośliwości), stan ogólny pacjenta.

Leczenie farmakologiczne

Stosowane w leczeniu innych nowotworów – chemio – i radioterapia – są w przypadku raka nerki mało skuteczne.

Czym jest chemioterapia?

Tym terminem określane jest podawanie leków podczas choroby nowotworowej. Leki niszczą głównie komórki szybko rosnące (jest to charakterystyczne dla komórek nowotworowych), a w znacznie mniejszym stopniu uszkadzają komórki zdrowe wolniej rozrastające się. Chemioterapia jest najczęściej stosowana jako metoda wspierająca operację chirurgiczną i radioterapię, ale może też być stosowana jako samodzielna metoda leczenia. W zależności od typu raka i specyfiki leku, możliwych jest kilka sposób podawania chemioterapii: doustnie, domięśniowo oraz dożylnie.

Czym jest ukierunkowane leczenie systemowe (terapia celowana)?

Obecnie wielkie nadzieje pokłada się w ukierunkowanym leczeniu systemowym. Leczenie to polega na bezpośrednim odziaływaniu na naczynia krwionośne zaopatrujące guza nerki, powodując zahamowanie ich dalszego rozwoju (zahamowanie angiogenezy). W ten sposób dochodzi do niszczenia komórek nowotworowych co prowadzi do zahamowania rozwoju guza, jednocześnie oszczędzając zdrowe komórki organizmu. Terapia celowana jest przełomem w leczeniu raka nerki, który do tej pory uważany był za chemio-oporny, a przez to niepoddający się skutecznemu leczeniu onkologicznemu. Nowoczesne preparaty tej generacji: bewacyzumab, everolimus, pazopanib, sorafenib, sunitynib oraz temsirolimus są zarejestrowane w Europie i niektóre z nich są już dostępne dla polskich pacjentów w ramach programu terapeutycznego lub chemioterapii niestandardowej.

Czym jest radioterapia?

Jest to metoda leczenia polegająca na niszczeniu nowotworu za pomocą promieniowania jonizującego. Promieniowanie uszkadza DNA komórek nowotworowych co uniemożliwia podział i namnażanie się komórek. Nowoczesna radioterapia ma na celu zniszczenie jak największej ilości komórek nowotworowych jednocześnie oszczędzając w jak największym stopniu komórki zdrowe. Radioterapia (naświetlania) nie jest skutecznym sposobem leczenia zaawansowanego (uogólnionego) stadium choroby, jednak może być stosowana objawowo w celu zmniejszenia m.in. dolegliwości bólowych (naświetlanie paliatywne). Radioterapia zmian przerzutowych lokalizujących się w mózgu może także spowodować miejscową poprawę.

Czym jest immunoterapia?

Immunoterapia działa przez stymulację układu odpornościowego, który z kolei eliminuje komórki nowotworowe. Immunoterapia ma na celu wywołanie odpowiedzi immunologicznej u chorego z rozwijającym się nowotworem, aby komórki chorego zdolne do rozpoznania komórek nowotworowych, jako obcych miały możliwość ich zniszczenia. Immuterapia z użyciem interferonów i interleukin jest toksyczna dla organizmu, dlatego stosuje się ją tylko u wybranych chorych, dając jednak szansę ich wyleczenia.

Obecnie podstawowymi sposobami leczenia uogólnionego (z przerzutami) raka nerki jest ukierunkowane leczenie systemowe (terapia celowana) stosowane w różnych sekwencjach poszczególnych preparatów (tzw. pierwsza i druga linia leczenia)

Rokowania

Ogólne rokowanie w nowotworze nerki zależy od wielu czynników, do najważniejszych należy stopień zaawansowania choroby, rodzaj (umiejscowienie) przerzutów, stan ogólny chorego, typ histologiczny nowotworu. We wczesnym stadium zaawansowania (bez przerzutów) szanse wyleczenia (za kryterium wyleczenia uważa się ponad 5 – letnie przeżycie bez wystąpienia przerzutów) wynoszą do 80%. Niestety u 20 – 50% chorych dochodzi do nawrotu choroby w ciągu ok. 3 lat po operacji (przerzuty do płuc i kości). Najskuteczniejszym postępowaniem wówczas jest chirurgiczne usunięcie powstałych przerzutów. Gdy niemożliwe jest ich usunięcie, rokowanie ulega wyraźnemu pogorszeniu. Wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania choroby szansa na wyleczenie maleje. Obserwacja po zakończeniu leczenia chirurgicznego polega na powtarzaniu w regularnych odstępach czasowych badań obrazowych jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz ocena ogólnego stanu zdrowia (np. USG jamy brzusznej, badanie czynności wątroby, stężenie kreatyniny, mocznika i poziom elektrolitów oraz RTG klatki piersiowej).

Leczenie systemowe raka nerki

Rak nerki stanowi około 2 – 3% wśród wszystkich nowotworów złośliwych i w ostatnim czasie zachorowalność na ten nowotwór powoli, ale systematycznie rośnie. U około 30% chorych w momencie rozpoznania stwierdza się uogólnienie choroby czyli obecność przerzutów. Również u pacjentów poddanych radykalnej nefrektomii w około połowie przypadków dochodzi także z czasem do rozsiewu choroby. W przypadkach zmian pierwotnie nieoperacyjnych, pierwotnego uogólnienia lub nawrotu choroby, które nie mogą być poddane leczeniu chirurgicznemu, dostępnym postępowaniem pozostaje leczenie systemowe. Leczenie to przez wiele lat ograniczone było do tzw. immunoterapii i polegało na stosowaniu Interferonu alfa oraz Interleukiny-2. W chwili obecnej obserwujemy znaczny i szybki postęp w możliwościach leczenia raka nerki, który związany jest z rejestracją nowych leków, zaliczanych wspólnie do tzw. „terapii celowanej”. Leki te okazały się bardziej skuteczne w porównaniu z immunoterapią i stały się obecnie standardem leczenia zaawansowanego raka nerki. Na podstawie przeprowadzonych licznych badań klinicznych ustalono wskazania do stosowania poszczególnych leków, zasady prowadzenia leczenia, postępowania w przypadkach wystąpienia objawów ubocznych oraz sposoby i zasady łączenia poszczególnych leków.

Chory, który ma rozpocząć leczenie systemowe (leczenie celowane) musi być poddany wcześniej szeregowi badań diagnostycznych, laboratoryjnych i obrazowych, których celem jest określenie zaawansowanie choroby oraz stanu ogólnego pacjenta. Do podstawowych badań diagnostycznych stosowanych w onkologii zaliczamy tomografię komputerową i z reguły badaniem obejmujemy centralny układ nerwowy, klatkę piersiową, jamę brzuszną wraz z miednicą. Na podstawie tych badań identyfikowane są zmiany nowotworowe, głównie przerzutowe, dokonuje się pomiaru ilości i wielkości tych zmian oraz określa ich lokalizację. Badania laboratoryjne, obejmujące morfologię i badania biochemiczne, EKG i echokardiografia służą natomiast ocenie stanu ogólnego pacjenta oraz możliwości stosowania wybranego leku.

U pacjentów, u których stwierdza się zaawansowanego raka nerki, należy także przed leczeniem określić tzw. czynniki rokownicze, czyli takie cechy choroby i chorego, które mają wpływ na przebieg choroby. Służy do tego powszechnie stosowana tzw. skala Motzera, opracowana przez profesora Roberta Motzera w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Zgodnie z nią należy wziąć pod uwagę następujące czynniki związane z chorobą i chorym:

• stan ogólnej sprawności pacjenta wg skali Karnofsky’ego poniżej 70%,
• czas rozsiewu od momentu rozpoznania wstępnego poniżej jednego roku,
• poziom hemoglobiny we krwi obwodowej poniżej dolnej granicy normy,
• skorygowany poziom wapnia w surowicy powyżej 10 mg/dL,
• poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego w surowicy krwi > 1,5 normy.

W zależności od ilości potwierdzonych czynników ryzyka (1 czynnik = 1 punkt) chorzy dzieleni są na następujące grupy:

• o dobrym rokowaniu (0 punktów),
• o rokowaniu pośrednim (1-2 punkty),
• i o złym rokowaniu (3-5 punktów).

Przynależność do jednej z grup rokowniczych określa nie tylko szanse pacjenta na wyleczenie, ale również w dużym stopniu determinuje wybór leku. Większość bowiem leków posiada rejestrację określającą grupę docelową chorych (grupa rokownicza), a także miejsce stosowania leku (pierwsza linia, druga linia). Wskazania te oparte są na wynikach przeprowadzonych badań klinicznych i wynikają z ich protokołu i założeń.

Chory, który wcześniej nie był leczony systemowo, w zależności od tego, do której grupy rokowniczej należy, kwalifikowany jest do odpowiedniego leczenia:

• chorzy z grupy o dobrym rokowaniu mogą otrzymać w pierwszej linii leczenia interferon, sunitynib, pazopanib, bewacyzumab z interferonem lub sorafenib;
• chorzy z grupy o pośrednim rokowaniu mogą otrzymać w pierwszej linii sunitynib, pazopanib, bewacyzumab z interferonem lub sorafenib;
• chorzy z grupy o złym rokowaniu mogą otrzymać temsyrolimus.

Od momentu rozpoczęcia leczenie jest prowadzone w sposób kontrolowany i pozostaje przez cały czas pod nadzorem onkologa. W trakcie prowadzonego leczenia, praktycznie przy każdej planowej wizycie (co 4 – 6 tygodni) pacjent jest dokładnie badany. Bardzo ważna jest również rozmowa z pacjentem, w której chory zgłasza możliwe objawy związane z leczeniem. Następnie wykonywane są badania laboratoryjne oraz EKG. Postępowanie takie zapewnia kontrolę i może zapobiec poważniejszym powikłaniom, związanym ze stosowanym leczeniem. Na podstawie oceny tych wszystkich elementów lekarz decyduje, czy dotychczasowa tolerancja leczenia jest dobra i czy chory może nadal bezpiecznie kontynuować terapię. Natomiast w odstępach co 2-3 miesiące należy powtarzać badanie tomografii komputerowej tak, by można ocenić skuteczność prowadzonego leczenia. Służy temu system oceny radiologicznej zmian nowotworowych nazywany RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), który polega na ocenie i porównaniu ilości i wielkości zmian nowotworowych w trakcie prowadzonej terapii. Na podstawie tego systemu można określić cztery różne poziomy odpowiedzi na leczenie:

• całkowita remisja (CR, Complete Remission) – kiedy wszystkie opisywane wcześniej zmiany ustąpiły;
• częściowa remisja (PR, Partial Remission) – kiedy suma wymiarów wybranych do oceny zmian zmniejszyła się o 20%;
• stabilizacja choroby (SD, Stable Disease) – kiedy suma wymiarów wybranych do oceny zmian zmieniła się nie więcej niż o – 20 lub do +30%;
• progresja choroby (PD, Progressive Disease) – kiedy suma wymiarów wybranych do oceny zmian zwiększyła się o ponad 30% i/lub pojawiły się nowe zmiany;

U chorych, u których stwierdzono całkowitą lub częściową remisję, albo stabilizację choroby leczenie uznaje się za skuteczne i zaleca się jego kontynuowanie do następnej oceny. W ten sposób leczenie prowadzone jest z reguły tak długo, jak wykazuje efekt terapeutyczny lub nie pojawią się działania niepożądane o większym nasileniu. W takich przypadkach można, a nawet czasem należy odroczyć podanie leku, zrobić przerwę w leczeniu, zmniejszyć dawkę leku lub połączyć wszystkie możliwości modyfikacji leczenia. Większość objawów ubocznych towarzyszących leczeniu raka nerki jest możliwa do opanowania i z reguły pozwala na kontynuowanie leczenia. Stąd najczęstszą przyczyną zakończenia leczenia jest progresja choroby. W chwili obecnej u takich chorych możliwe jest zastosowanie leczenia określanego jako terapia drugiej linii. Jedynym lekiem, który w takim wskazaniu jest zarejestrowany to ewerolimus, lek który jest przewidziany do stosowania u chorych po niepowodzeniu stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych. W przypadku, kiedy w pierwszej linii chory otrzymał interferon, w drugiej linii możliwe jest zastosowanie sorafenibu lub pazopanibu, zgodnie z powyższymi zasadami. W tej grupie chorych możliwe jest nawet przeprowadzenie kolejnej, trzeciej linii leczenia, w postaci ewerolimusu, po stwierdzonej progresji leczenia stosowanego w drugiej linii.

Leki, które zaliczamy do terapii celowanej i które w ostatnich latach zostały zarejestrowane w leczeniu raka nerki dzielimy ogólnie na tzw. inhibitory kinaz tyrozynowych (sunitynib, sorafenib, pazopanib) oraz inhibitory mTOR (temsyrolimus, ewerolimus), a nazwy grup leków związane są z mechanizmami ich działania.

Poniżej przedstawiona jest krótka charakterystyka poszczególnych leków z uwzględnieniem formy podania, dawkowania, wskazania oraz występowania najczęstszych objawów ubocznych.

Sorafenib (Nexavar) – doustny wielokinazowy inhibitor działa na drogi wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału, hamuje proliferację komórek oraz neoangiogenezę. Lek podawany jest doustnie w dawce 800 mg dziennie (2 x 400 mg) w sposób ciągły, w cyklach co 28 dni. Podstawowym wskazaniem jest druga linia leczenia po niepowodzeniu wcześniejszej terapii cytokinami. Może być jednak stosowany w pierwszej linii leczenia u chorych z przeciwwskazaniami np. do Sutentu. Celowe wydaje się również podanie leku w pierwszej linii u osób starszych lub z chorobami towarzyszącymi, zwłaszcza układu krążenia. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczane są powikłania ze strony układu pokarmowego (biegunka), zespół „ręka-stopa” oraz uczucie zmęczenia. Przy odpowiedniej modyfikacji dawkowania leku objawy te nie stanowią przeszkody w kontynuowaniu terapii. Lek w chwili obecnej dostępny w ramach programu terapii niestandardowej, ale przewidziany do stosowania w ramach programu leczenia raka nerki. Lek refundowany przez NFZ.

Sunitynib (Sutent) – doustny wielokinazowy inhibitor działa na drogi wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału, hamuje proliferację komórek oraz neoangiogenezę. Lek podawany jest doustnie w dawce 50 mg dziennie przez 4 tygodnie, z następową 2 tygodniową przerwą (1 cykl leczenia trwa 6 tygodni). Podstawowym wskazaniem jest pierwsza linia leczenia u chorych z grupy o dobrym i pośrednim rokowaniu. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczane są powikłania ze strony układu krążenia (nadciśnienie), tarczycy (nadczynność lub niedoczynność) oraz uczucie zmęczenia. Przy odpowiedniej modyfikacji dawkowania leku objawy te nie stanowią przeszkody w kontynuowaniu terapii. Lek w pełni refundowany przez NFZ w ramach programu leczenia raka nerki.

Pazopanib (Votrient) – doustny wielokinazowy inhibitor działa na drogi wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału, hamuje proliferację komórek oraz neoangiogenezę. Lek podawany jest doustnie w dawce 800 mg dziennie (2 x 400 mg) w sposób ciągły, w cyklach co 30 dni. Podstawowym wskazaniem jest pierwsza linia leczenia u chorych z grupy o dobrym i pośrednim rokowaniu oraz druga linia leczenia po niepowodzeniu stosowania cytokin. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczane są powikłania ze strony układu pokarmowego (biegunka), układu krążenia (nadciśnienie tętnicze) oraz uczucie zmęczenia. Przy odpowiedniej modyfikacji dawkowania leku objawy te nie stanowią przeszkody w kontynuowaniu terapii. Lek obecnie nie refundowany przez NFZ.

Temsyrolimus (Torisel) – inhibitor mTOR, lek podawany dożylnie w dawce 25 mg w rytmie co 7 dni, w sposób ciągły. Lek zarejestrowany jest jako terapia pierwszej linii u pacjentów z grupy złego rokowania. Jako jedyny wykazał udowodnioną skuteczność u pacjentów w tej grupie. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczamy objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, zapalenie jamy ustnej), zaburzenia gospodarki lipidowej (hiperlipidemia) oraz zwiększone ryzyko infekcji (lek ma działanie immunosupresyjne). Lek obecnie nie refundowany przez NFZ.

Ewerolimus (Afinitor) – inhibitor mTOR, lek podawany doustnie w dawce 10 mg dziennie w sposób ciągły. Lek zarejestrowany jest jako terapia drugiej linii u pacjentów z niepowodzeniem po terapii inhibitorami kinaz. Jako jedyny wykazał udowodnioną skuteczność u pacjentów w tej grupie. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczamy objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, zapalenie jamy ustnej), zaburzenia gospodarki lipidowej (hiperlipidemia) oraz zwiększone ryzyko infekcji (lek ma działanie immunosupresyjne). Lek w chwili obecnej dostępny w ramach programu terapii niestandardowej, ale przewidziany do stosowania w ramach programu leczenia raka nerki. Lek refundowany przez NFZ.

Bewacyzumab (Avastin) – lek dożylny stosowany w leczeniu raka nerki razem z interferonem alfa w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie. Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie neoangiogenezy poprzez blokowanie receptorów na komórkach śródbłonka. Zarejestrowany do stosowania w pierwszej linii u chorych z grupy o dobrym i pośrednim rokowaniu. Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczane jest: osłabienie, szybkie męczenie oraz zaburzenia w wynikach laboratoryjnych (białkomocz). Lek obecnie nie refundowany przez NFZ w leczeniu raka nerki.

Leki te, poza ustalonymi i zalecanymi wskazaniami, mogą być również czasami stosowane w inny sposób. Próby łączenia ze sobą niektórych leków nie dały pozytywnych efektów w postaci poprawy skuteczności. Takie leczenie okazało się również znacznie gorzej tolerowane przez chorych. Konkurencyjną koncepcją wydaje się być podawanie leków w sposób sekwencyjny z góry określoną kolejnością poszczególnych leków. Takie postępowanie wykazało, że można zoptymalizować i poprawić skuteczność prowadzonego w ten sposób leczenia. Kolejny postęp wiązany jest z nowymi lekami, które mogą być zarejestrowane w najbliższym czasie. Wszystko to powinno przyczynić się do poprawy leczenia pacjentów z uogólnionym rakiem nerki.